Pancitopenia nel cane e nel gatto

Con il termine pancitopenia si intende la presenza contemporanea di anemia, piastrinopenia e neutropenia (alcuni Autori considerano come criterio la leucopenia invece della neutropenia). La presentazione clinica di tale disordine è decisamente eterogenea perché dipende dalla causa primaria di malattia e dall’entità delle citopenie: una gravissima piastrinopenia si associa a petecchie e magari a sanguinamenti spontanei, una gravissima neutropenia potrebbe comportare sepsi secondarie, ed invece una anemia severa potrebbe dare come unico sintomo l’abbattimento. Mentre nel cane può essere considerata una patologia non infrequente, nel gatto è più rara, poiché più rare sono in questa specie le patologie causali.

Indagando in questa “pillola” le cause più frequenti di pancitopenia cercheremo di dare alcuni suggerimenti utili a percorrere il corretto iter diagnostico.

Come sempre è essenziale effettuare una meticolosa raccolta anamnestica che includa ad esempio la possibile esposizione ad agenti infettivi o che indaghi l’assunzione di farmaci. Oltre all’anamnesi e ovviamente alla visita clinica, è sempre utile al fine di formulare l’elenco delle diagnosi differenziali effettuare un pannello che includa esame emocromocitometrico, profilo biochimico esteso, elettroforesi ed esame delle urine.

La diminuzione delle tre classi è dovuta più spesso alla mancata produzione midollare, mentre solo raramente al sequestro e-o al consumo periferici, sebbene come nel caso di altre condizioni ematologiche, sono comuni patogenesi multifattoriali.

PANCITOPENIA SECONDARIA A CONSUMO – SEQUESTRO

In questo caso, a meno che non agiscano contemporaneamente più patogenesi, il midollo osseo funziona, ma non è in grado di fare fronte alle richieste periferiche, o almeno non nell’immediato. Si tratta di quadri più spesso acuti e in rapida evoluzione che devono essere monitorati quotidianamente; la valutazione dell’emogramma e dello striscio spesso rivelano segni di rigenerazione (reticolocitosi, presenza di granulociti bandati, macropiastrine) a conferma che il midollo osseo sta funzionando, rendendo così non necessario l’esame del midollo osseo. Nelle forme iperacute, è possibile non osservare da subito rigenerazione, ed è pertanto consigliabile ripetere l’esame emocromocitometrico nei giorni successivi per dare il tempo al midollo di rispondere. Una delle rare condizioni di questo tipo è rappresentata dalla sepsi: l’anemia può essere dovuta a flogosi (ma anche a perdita o emolisi), la leuco o neutropenia a consumo, marginalizzazione o sequestro nei focolai settici (con presenza di left shift e tossicità), la piastrinopenia ad endotossiemia (sequestro) o a DIC (consumo). In corso di flogosi settica, è  inoltre possibile che venga danneggiato il midollo osseo (shock endotossico, necrosi, ipossia).  Individuare la causa della sepsi e instaurare le corrette terapie risolvono la pancitopenia, a meno che non si sia verificato un grave danno irreversibile al midollo osseo. Alcune malattie da vettore quali Babesia, Ehrlichia o Anaplasma in forma acuta possono presentarsi con pancitopenia (multifattoriale, da diminuita produzione midollare e aumentata distruzione periferica): si tratta di forme reversibili che migliorano in poche ore dalla somministrazione della terapia. All’esame dello striscio ematico è possibile osservare Babesia e Anaplasma, mentre è estremamente improbabile trovare Ehrlichia a causa della bassa e breve parassitemia.

PANCITOPENIA SECONDARIA A MANCATA PRODUZIONE MIDOLLARE

Nella maggior parte dei casi la pancitopenia è dovuta ad un danno del midollo osseo che non è più in grado di produrre o far maturare correttamente le tre linee cellulari. Il danno (reversibile o irreversibile) può interessare il microambiente midollare (vasi, cellule reticolari, stroma), i precursori o entrambi. Nel sangue periferico mancano i segni di rigenerazione e, a meno che non sia chiaramente identificata una causa attraverso anamnesi, quadro clinico e altri esami strumentali o di laboratorio, è di fondamentale importanza effettuare l’esame del midollo osseo per orientarsi tra le possibili diagnosi differenziali. Si ricorda che dopo un danno acuto che interessi tutti i precursori, per via della diversa emivita di globuli bianchi, eritrociti e piastrine, compare subito neutropenia (in 1-3 giorni), quindi piastrinopenia (entro pochi giorni) e infine anemia (in settimane) poiché la discesa dell’ematocrito è lenta e avviene per senescenza naturale degli eritrociti (vita media di 80-120 giorni). L’esame dello striscio ematico in genere non è di grande aiuto e solo in alcuni casi è possibile rilevare alterazioni che orientino nella diagnosi.

Esame del midollo osseo

Sebbene sia possibile talvolta ottenere informazioni dal solo esame citologico, molto spesso in corso di pancitopenia è necessario effettuare anche l’esame istologico; questo poiché se il midollo è ipoplasico o aplastico è comune non ottenere cellule dall’aspirato e ritrovarsi un campione non diagnostico. In questo caso, l’unico modo per sapere se un campione acellulare o scarsamente cellulare è rappresentativo o meno del tessuto midollare oppure se semplicemente non è stata eseguita la procedura in modo corretto, è fare contestualmente all’aspirato un prelievo bioptico; questo può essere conservato in formalina e inviato al laboratorio in un secondo momento nel caso in cui risulti inconclusivo l’esame citologico. Sulle biopsie istologiche è inoltre possibile ove indicato effettuare colorazioni speciali o immunoistochimiche.

Sulla base degli aspetti cito-istologici si identificano quadri diversi che riconoscono patogenesi differenti:

  • ipoplasia – aplasia midollari
  • neoplasia  (mieloftisi)
  • sindrome mielodisplastica (dismielopoiesi)
  • mielonecrosi
  • mielofibrosi

Purtroppo non è raro che una stessa patologia primaria sia in grado di determinare più di un quadro morfologico complicando la diagnosi.

IPOPLASIA – APLASIA MIDOLLARI

Nel midollo restano solo pochi precursori (ipoplasia, almeno il 75% del tessuto è occupato da grasso) o addirittura nessun precursore (aplasia), mentre è possibile trovare cellule stromali, adipociti, sparse cellule infiammatorie come macrofagi, linfociti e plasmacellule.

Principali cause:

Malattie infettive: senz’altro una delle cause più comuni di ipo-aplasia, soprattutto nel cane in zone endemiche per le patologie da vettore. Oltre al danno midollare possono contribuire alle citopenie altri meccanismi quali distruzione periferica, consumo e perdita (emorragie).

Nel cane devono essere considerate Ehrlichia (in forma cronica), parvovirus e Leishmania; in corso di Leishmaniosi il midollo può essere ipo o normocellulare, talvolta si osserva iperplasia mieloide e frequentemente si possono osservare amastigoti del parassita.

Nel gatto, possono causare ipo-aplasia FIV e FeLV: queste patologie inducono citopenie attraverso numerosi meccanismi, inclusi mieloftisi per leucemia o linfoma V stadio, mielofibrosi, mielodisplasia. In caso di FeLV è frequente osservare macrocitosi e presenza di metarubricitosi in assenza di rigenerazione (inappropriata), con megaloblastosi (eritrociti nucleati con asincronie maturative e altri aspetti di displasia).

Nel caso in cui sulla base della raccolta anamnestica esista la possibilità di esposizione a uno di questi agenti eziologici, devono essere effettuati i test sierologici o molecolari.

Assunzione di farmaci: in molti casi il meccanismo di danno midollare è sconosciuto: può essere dose dipendente, idiosincrasico, su base immunomediata; nella maggior parte dei casi è sufficiente sospendere il farmaco per riportare il midollo alla sua funzionalità. Premesso che qualsiasi farmaco è potenzialmente in grado di indurre mielotossicità, ecco un elenco dei farmaci più comunemente usati per i quali questa è stata riportata in medicina veterinaria:

  • Fenobarbitale
  • Chemioterapici (ciclofosfamide, doxorubicina, vinblastina, idrossiurea e molti altri)
  • FANS (fenilbutazone, acido meclofenamico)
  • Antibiotici (sulfamidici-trimetoprim, cefalosporine)
  • Altri: albendazolo, fenbendazolo, tiacetardamide, captopril, griseofulvina, metimazolo, micofenolato

I farmaci possono essere responsabili di quadri midollari diversi, non solo di ipo o aplasia; quando ad esempio  provocano difetti maturativi a carico dei precursori (dismielo e diseritropoiesi) o esiste una componente  immunomediata, il midollo osseo può essere normo o ipercellulare, con o senza aspetti displastici o di cito ed eritrofagocitosi. Ancora una volta è importante indagare in anamnesi la possibile assunzione di qualsiasi farmaco nei mesi precedenti (non possiamo sapere da quanto tempo il paziente sia pancitopenico e ricordiamo che in caso di danno midollare l’anemia impiega settimane a manifestarsi); sebbene non ci sia modo di essere certi che sia responsabile del quadro proprio un farmaco che è stato o che viene tutt’ora assunto dal paziente, è certo buona norma sospendere qualsiasi trattamento farmacologico in atto.

Tossicità da estrogeni: l’esposizione a estrogeni, esogeni o endogeni, in alcuni casi può comportare ipoplasia o aplasia delle tre linee emopoietiche. Inizialmente si osservano leucocitosi e piastrinopenia, e circa 3-4 settimane dopo compare la pancitopenia. Per questa ragione nel caso siano state somministrate terapie estrogeniche (ad esempio per la prevenzione dell’estro, o per il trattamento dell’iperplasia prostatica) queste vanno immediatamente sospese. Devono essere ricercate neoplasie secernenti, ovvero tumori testicolari del Sertoli, cisti ovariche secernenti e tumori ovarici della granulosa. La sospensione dei farmaci e l’asportazione delle neoplasie non sempre garantisce la guarigione, poiché il danno è talvolta irreversibile.

Ipoplasia – aplasia midollare idiopatica: nel caso in cui sia possibile escludere ogni altra causa nota (cosa talvolta impossibile), la pancitopenia può essere definita idiopatica. I criteri diagnostici proposti da Weiss nel 2003 sono: pancitopenia che persiste da più di 2 settimane; esame del midollo osseo che dimostra la presenza di tessuto adiposo con riduzione > del 75% del tessuto emopoietico; negatività alle malattie infettive; nessuna assunzione di farmaci nelle 4 settimane precedenti; esclusione di tossicità da estrogeni; assenza di malattia renale cronica. Nell’uomo è noto un meccanismo immunomediato per questa patologia, che non è mai stato confermato in medicina veterinaria, e comunque i casi riportati sono piuttosto rari. Poiché resta comunque una ipotesi, è possibile in questi pazienti tentare una terapia immunosoppressiva ricordando che un midollo aplastico necessita di alcune settimane per poter dare segni di ripresa.

NEOPLASIA A LOCALIZZAZIONE MIDOLLARE

Con il termine di mieloftisi si intende la sostituzione totale o parziale del tessuto emopoietico da parte di cellule non residenti. La causa più frequente è l’invasione da parte di neoplasie primarie (leucemie mieloidi o linfoidi, soprattutto acute) o secondarie (linfoma, mieloma multiplo, neoplasie istiocitarie maligne, mastocitoma o qualsiasi altra neoplasia che possa metastatizzare al midollo). Sebbene più spesso le leucemie siano leucemiche, vale a dire che nel sangue periferico si osserva leucocitosi data dalla presenza di cellule neoplastiche, non raramente possono presentarsi in forma aleucemica e diventa quindi essenziale l’esame del midollo per identificarle. A volte sebbene sia presente leucopenia ad un esame attento dello striscio ematico si osservano rare cellule non classificabili che devono immediatamente porre una leucemia acuta tra le diagnosi differenziali. Il midollo può essere da ipercellulare a ipocellulare e la popolazione prevalente è rappresentata dalle cellule neoplastiche. Non sempre la neoplasia invade totalmente il midollo (soprattutto nel caso delle localizzazioni metastatiche): la distribuzione della neoplasia può essere irregolare, a macchia di leopardo, rendendo la diagnosi più complessa poiché non è detto che sia campionata la parte di midollo invasa.

SINDROME MIELODISPLASTICA (o dismielopoiesi)

La forma primaria è un disordine clonale emopoietico caratterizzato da citopenie singole o multiple e persistenti a fronte di un midollo osseo iperplastico con evidenti segni morfologici di displasia in una o più linee.  Il quadro può essere preneoplastico ed evolvere in leucemia acuta; in ogni caso la prognosi è infausta poiché il midollo è incapace di far maturare correttamente la o le linee affette. Quadri midollari e periferici simili possono essere secondari a numerose patologie infiammatorie, infettive, immunomediate (anemia e trombocitopenia), a somministrazione di farmaci, a carenze nutrizionali (ferro, folati), tossicità da piombo, neoplasie midollari primarie o secondarie. In questi casi, la mielodisplasia è definita secondaria e la patogenesi non è chiara: nel caso in cui sia possibile identificare e rimuovere la causa primaria, in molti casi, si ha la ripresa funzionale del midollo. Il quadro citologico-istologico del midollo è caratterizzato in genere da una presenza modesta di blasti (< 5%), che nel caso delle mielodisplasie primarie sono presenti in percentuali maggiori. Nel sangue periferico possono mancare le alterazioni morfologiche oppure possono essere presenti aspetti displastici a carico di una o più linee.

MIELONECROSI

È una condizione rara e infrequentemente che si associa a pancitopenia. Può verificarsi a causa di ischemia (ad esempio in corso di vasculite o DIC), assunzione di farmaci, malattie infettive. La necrosi può interessare solo alcune parti del midollo che potrebbero non essere campionate durante il prelievo; una biopsia istologica è comunque consigliabile poiché non è detto si riesca ad identificare la necrosi con il solo esame citologico. La necrosi può evolvere in fibrosi.

MIELOFIBROSI

La mielofibrosi è la sostituzione del tessuto emopoietico da parte di tessuto fibroso. La forma primaria, idiopatica, è considerata nell’uomo un disordine mieloproliferativo cronico ma nel cane e nel gatto molti Autori non ne riconoscono l’esistenza. La forma secondaria si verifica come processo riparativo in seguito a un danno acuto o cronico del midollo osseo. Tra le cause riconosciute in medicina veterinaria si ricordano necrosi, anemia e trombocitopenia immunomediate, deficienza di piruvato chinasi, sindromi mielodisplastiche, FeLV, neoplasie midollari primarie o secondarie, farmaci. Il prelievo citologico del midollo è solitamente acellulare ed è sempre necessario effettuare l’esame istologico accompagnato da colorazioni speciali per collagene e reticolina. Alcuni dei casi riportati in letteratura per i quali è stata ipotizzata una patogenesi immunomediata hanno risposto alla terapia immunosoppressiva con risoluzione della pancitopenia. Nel sangue periferico sono talvolta presenti alterazioni eritrocitarie quali ovalociti, elliptociti, macrociti.

 

Dr.ssa Silvia Rossi, DVM ECVCP dipl.

 

Bibliografia:

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