Leucocitosi Neutrofila Estrema e Reazione Leucemoide

Nella nostra routine di laboratorio accade con discreta frequenza che i Colleghi referenti sospettino una forma leucemica di fronte a emogrammi con leucocitosi neutrofile importanti.

Poiché le leucemie mieloidi (granulocitiche) croniche sono estremamente rare, abbiamo pensato che potesse essere utile ripassare insieme le principali e più probabili diagnosi differenziali in corso di questa condizione. 

DEFINIZIONI

Leucocitosi Neutrofila Estrema

Con il termine leucocitosi neutrofila estrema si indica, secondo alcuni testi, una leucocitosi superiore a 50.000 – 100.000 cellule/microlitro delle quali i granulociti neutrofili rappresentino almeno un numero superiore a 25.000/uL (Harvey JV, 2012); secondo altri testi i granulociti neutrofili devono essere superiori a 50.000/uL. (Weiss, 2010).

Reazione leucemoide

Si tratta di una leucocitosi neutrofila estrema (superiore a 50-100.000 cellule/uL) con prevalenza di neutrofili maturi ma contemporanea presenza per lo più ordinata di forme immature: ordinata nel senso che sono presenti molti bandati, occasionali metamielociti, rari mielociti. La presenza delle forme immature pone come diagnosi differenziale morfologica quella di leucemia ma la causa di questa leucocitosi è sempre infiammatoria o paraneoplastica e NON imputabile ad una forma leucemica mieloide.

Le diverse diagnosi differenziali di una leucocitosi neutrofila estrema (con o senza left shift) includono:

  • Lesioni suppurative batteriche localizzate: piometra, pioaddome, piotorace, pielonefrite, ascessi, empiemi etc;
  • Disordini immunomediati: anemia emolitica immunomediata (IMHA), vasculite, glomerulonefrite, poliartite, etc;
  • Necrosi: lesioni necrotiche localizzate conseguenti a fenomeni trombotici o alterazioni di circolo, neoplasie con centro necrotico, traumi, pancreatiti, peritonite biliare;
  • Malattie da vettore: segnalato un cane con polimiosite granulomatosa da infezione da Hepatozoon americanum (Gaunt et al., 1983) e due cani con infezione da Babesia canis (Lobbetti et al., 1995).
  • Deficit di adesione leucocitaria (leukocyte adhesion deficiency): riportata nel setter irlandese rosso – bianco e in un case report di un gatto comune europeo (Bauer et al., 2017). È una rara malattia congenita autosomica recessiva caratterizzata dalla mutazione di un gene che codifica l’integrina CD18, molecola di adesione presente sulla membrana leucocitaria. La mutazione impedisce quindi il complesso CD11/CD18, causando difetti nell’adesione e migrazione nei tessuti dei leucociti; i soggetti affetti presentano leucocitosi persistenti e maggiore suscettibilità alle infezioni.
  • Dermatosi sterile neutrofilica canina (Sweet’s syndrome like) (Hammes et al., 2019): rara sindrome (segnalata solo in 8 cani) caratterizzata da leucocitosi neutrofilica estrema associata a ipertermia, lesioni cutanee con infiltrazione neutrofilica del derma (papule eritematose, placche e noduli) con coinvolgimento sistemico e risentimento epatico e renale. La rapida risposta alla terapia corticosteroidea supporta un’eziologia multifattoriale da deposito di immunocomplessi, anticorpi circolanti e citochine pro – infiammatorie.

In corso di queste condizioni patologiche, alla valutazione dello striscio ematico la neutrofilia appare per lo più matura, associata a left shift ordinato caratterizzato dalla prevalenza di granulociti neutrofili a banda, occasionali – rare forme più immature come metamielociti, promielociti e mielociti; la tossicità citoplasmatica può essere assente ed è più probabile sia presente in corso di infezioni batteriche.

  • Sindrome paraneoplastica: segnalata sia nel cane che nel gatto in corso di differenti neoplasie come carcinoma (Sharkey et al., 1996), di origine mammaria (Jark et al., 2015), adenocarcinoma polmonare (Dole et al., 2004), polipo adenomatoso rettale (Thompson et al., 1992), linfoma e mastocitoma. La leucocitosi è secondaria a focolai necrotici presenti all’interno delle neoplasie e-o alla produzione da parte delle cellule tumorali di granulochine (G-CSF e GM-CSF) o sostanze simili stimolanti la crescita granulocitaria. Solitamente sono leucocitosi ingravescenti e persistenti, più spesso mature in assenza di left shift.

Leucemia granulocitica cronica (CML)

È una patologia estremamente rara, riportata nel cane e ancor più raramente nel gatto. Oltre al numero dei granulociti neutrofili possono essere aumentati anche i granulociti eosinofili, basofili e-o i monociti. Il numero totale dei granulociti neutrofili è marcatamente aumentato e alla valutazione dello striscio ematico è più probabile osservare un left shift disordinato (non piramidale come in corso di reazione leucemoide infiammatoria) insieme ad anomalie morfologiche dei neutrofili (displasia, nuclei ad anello, asincronia maturativa). Tali leucemie croniche possono evolvere in crisi blastica (fase di acutizzazione di una leucemia cronica) ove aumentano in numero o predominano blasti mieloidi sia a livello periferico che a livello midollare.

Per destreggiarsi tra queste diagnosi differenziali, l’iter deve essere sistematico e metodico, associando al dato clinico- patologico, anche i dati clinici, anamnestici e di diagnostica per immagini.

  • Anamnesi e segnalamento: valutare se in anamnesi sono riportate suscettibilità alle infezioni sin da cuccioli e se il paziente rientra tra le razze in cui è stato riportato un deficit di adesione leucocitaria. Le forme leucemiche croniche sono nella loro rarità più probabili in pazienti anziani ed estremamente improbabili nei giovani;
  • Visita clinica e diagnostica per immagini: è indispensabile riscontro di segni di flogosi/sepsi (ipertermia, inappetenza, abbattimento…), fenomeni tromboembolici, focolai settici, necrotici, presenza di neoformazioni, alterazioni d’organo etc;
  • Dati clinico – patologici: la valutazione dello striscio ematico può aiutare a orientarsi: nelle forme infiammatorie – infettive è più probabile osservare segni di tossicità moderata – grave e left shift ordinato. Sempre attraverso la valutazione dello striscio è possibile identificare alterazioni compatibili con IMHA (es. agglutinazione, sferocitosi) o la presenza di agenti infettivi (es. Hepatozoon spp. e Babesia spp.) a giustificare la leucocitosi marcata. Infine, iperprotidemia, ipoalbuminemia, aumento della frazione alfa2 del tracciato elettroforetico e aumento delle proteine di fase acuta come proteina C reattiva (cane) e amiloide sierica (gatto) sono più probabili in corso di flogosi – sepsi, sebbene raramente possano aumentare in corso di CML o in presenza di comorbidità.
  • Emocoltura: questo esame deve essere eseguito per escludere una setticemia, in caso in cui non si evidenzino dei focali batterici ma persista il sospetto di sepsi (es: endocardite). Si rimanda al seguente link per ulteriori informazioni sulla metodica di prelievo e tempi di sospensioni degli antibiotici. https://www.biessea.com/essential_grid/batteriologia/
  • Esame citologico del midollo osseo: questo esame ha un valore diagnostico limitato nella diagnosi differenziale della leucocitosi neutrofilica estrema: da un punto di vista citologico, il midollo presenta in entrambe le condizioni un’iperplasia della linea mieloide. Nel caso di CML si possono osservare segni di displasia a carico sia dei granulociti neutrofili sia delle forme più immature e, in caso di crisi blastica, la predominanza di blasti mieloidi.
  • La diagnosi di CML è una diagnosi di esclusione: se è possibile escludere che siano presenti una patologia infiammatoria-infettiva o una neoplasia non ematologica e se la leucocitosi neutrofila estrema è persistente e ingravescente, è possibile emettere tale diagnosi con ragionevole confidenza.

Dr.ssa Silvia Rossi, DVM Dipl ECVCP – Dr.ssa Giulia Mangiagalli, DVM

 

Bibliografia:

  • Weiss DJ, Wardrop KJ. Schalm’s Veterinary Hematology. Sixth edition. 2010
  • Harvey JV Veterinary Hematology, a Diagnostic Guide and Color Atlas. First Edition, 2012
  • Lucroy et al. Clinical outcome and diseases associated with extreme neutrophilic leukocytosis in cats: 104 cases (1991–1999). JAVMA, Vol 218, 2001
  • Bauer et al. Feline leukocyte adhesion (CD18) deficiency caused by a deletion in the integrin beta-2 (ITGB2) gene: Feline leukocyte adhesion deficiency. Vet Clin Pathol. 2017
  • Gaunt et al. Extreme neutrophilic leukocytosis in a dog with hepatozoonosis. J Am Vet Med Assoc. 1983 Feb 15;182(4):409-10.
  • Lobbetti et al. Leukaemoid response in two dogs with Babesia canis infection. J S Afr Vet Assoc.1995 Sep;66(3):182-4.
  • Sharkey et al. Production of granulocyte colony-stimulating factor and granulocyte-macrophage colony-stimulating factor by carcinomas in a dog and a cat with paraneoplastic leukocytosis. J Vet Intern Med. 1996;10:405-408.
  • Hammes et al. Canine sterile neutrophilic dermatosis (resembling Sweet’s syndrome) with severe extracutaneous manifestations. Band 161, Heft 4, April 2019, 231–238,
  • Thompson et al. Paraneoplastic leukocytosis associated with a rectal adenomatous polyp in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1992;201:737-738.
  • Dole et al. Paraneoplastic leukocytosis with mature neutrophilia in a cat with pulmonary squamous cell carcinoma. J Feline Med Surg. 2004;6:391-395.
  • Jark et al. Paraneoplastic neutrophilic leukocytosis syndrome in a cat with recurrent mammary carcinoma. Journal of Feline Medicine and Surgery Open Reports. 2015
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